我国晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者生存期逐步延长，越来越多的患者需要接受三线及三线以后的治疗。瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的mCRC三线标准治疗，联合免疫治疗可有效改善微卫星稳定（MSS）型患者的预后。本文就肠癌肝转移患者后线应用瑞戈非尼联合免疫治疗，为患者争取到21个月无进展生存期（PFS）病例作出分享。
病例基本情况
一般资料：患者男，52岁。
现病史：2018年5月患者因肛周疼痛就诊，2018年6月肠镜检查提示距离肛门2 cm可见环3/4周生长肿物，病理结果（图1)显示为直肠癌腺癌。2018年8月CT（图2）提示肝多发转移。
图1 病理结果（2018-06）
图2 CT（2018-08-17）
治疗经过
新辅助治疗：2018年8月22日-2018年10月4日。此时患者复发风险评分（CRS）为3分，癌胚抗原（CEA）>200 ng/ml；肝转移大于1个病灶。予以XELOX方案化疗3个疗程。2018年10月30日复查CT提示肝顶肿物部分增大，部分缩小，评价为疾病稳定（SD）。
图3 CT（2018-10-30）
手术治疗：2018年11月5日。应患者强烈要求，予以全麻下肝转移灶射频术＋肝转移灶切除术＋直肠癌切除术。术中超声提示肝多发转移，分别位于肝右静脉分叉处，IV段、V段、V段和VI段交界处以及VI段与VII段交界处及尾状叶。对于肝右静脉分叉处转移灶行术中射频治疗，余几处转移灶分别行术中转移灶切除术，距离肿物边缘1.5 cm处设定切缘，完整切除转移灶。
术后病理（图4）：中分化腺癌，侵犯全层累及周围脂肪组织，肿瘤退缩分级（TRG）为3级，送检区域淋巴结见肿瘤转移，分组如下：乙状结肠淋巴结2/2，癌结节1枚；肝4a段、肝5、6段、肝6、7段、肝7段、肝右尾叶结合形态学及免疫组化结果符合直肠癌肝转移。
图4 病理结果（2018-11-05）
免疫组化：CDX2（＋），CK20（＋），GPC-3 （-），AFP（-），CgA（-），Syn（-），Ki67（80%);MLH1（＋），PMS2（＋），MSH2（＋），MSH6（＋）。
术后1月复查，2018年12月6日CT提示“直肠癌术后”改变，术区骶前软组织增厚;“肝转移射频术后＋切除术后”改变，肝内多发异常强化结节较前增多；肝转移瘤复发。考虑复发原因为术后存在微小病灶残留（MRD），或手术后释放生长因子导致肿瘤复发。
图5 CT（2018-12-06）
一线治疗
2018年12月7日-2019年1月22日，予以患者贝伐珠单抗+FOLFOX治疗3个疗程。2019年2月14日复查CT（图6）提示肝转移增多、增大，疾病进展（PD）。PFS为2个月。
图6 CT（2019-02-10）
二线治疗
2019年3月-2019年8月予以贝伐珠单抗＋XELIRI治疗8个疗程；2019年10月行肝脏转移瘤射频消融治疗；2019年12月25日CT提示肝内多发结节及肿物较前增大，疗效评价为PD。PFS为9个月。
图7 CT（2019-12-25）
三线治疗
基因检测结果为KRAS NRAS BRAF均为野生型，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变。2020年1月-2020年4月应用伊立替康＋西妥昔单抗治疗6个疗程，2020年5月复查CT提示PD。PFS为4个月。
图8 CT（2020-05-15）
四线治疗
基因检测结果为MSS型，评估风险为肿瘤突变负荷低（TMB-L）。单纯应用PD-1治疗获益可能不明显，2020年5月-2021年6月，入组“瑞戈非尼80 mg， po， qd， d1-21，q4w+PD-1单抗晚期肠癌后线治疗II期IIT临床研究”。期间评估不良反应为I度甲状腺功能低下和I度肝损伤。2020年10月28日复查CT提示肝内部分结节及肿物较前缩小，评价为疾病部分缓解（PR）。
图9 CT（2020-10-28）
2021年6月9日复查CT显示肝转移进一步缩小，评价为PR。
图10 CT（2021-06-09）
此后因患者个人原因停止治疗，未再复查CT。2022年2月（瑞戈非尼+PD-1单抗停药8月后），电话随访，患者表示当下状态良好，可以正常上班。四线治疗PFS为21个月。
病例亮点
病例为直肠癌腺癌伴肝转移患者，MSS型，KRAS NRAS BRAF均为野生型，且伴TP53突变。手术治疗后肝转移灶复发，经前线治疗疾病仍然进展。后线应用瑞戈非尼联合PD-1治疗，患者获得长达21个月的PFS，且耐受性良好。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2021年版）》中提到，已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗(RAS和BRAF均野生型)的患者，推荐应用瑞戈非尼治疗（1A类证据）。
患者二线应用贝伐珠单抗＋XELIRI方案治疗，PFS为9个月。相关研究显示，前线贝伐珠单抗治疗后，逐渐出现包括VEGF通路配体在内的多种血管生成相关因子、VEGF非依赖轴和肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作用的代偿性上调，出现替代通路激活，耐药克隆加速生长，肿瘤细胞侵袭性高等情况，迫切需要引入下一代抗血管生成药物[1-5]，以充分阻断VEGFR轴和VEGFR替代通路，降低肿瘤活性。相关研究证实，瑞戈非尼可通过抑制VEGF轴、VEGF替代通路的TIE2等靶点以及TAM细胞的CSF1R靶点，持续抗血管, 改善微环境，克服贝伐珠单抗耐药[6-12]。此外，一项开放性非随机II期PROSPECT-R研究，入组了伴RAS突变的化疗难治性mCRC患者，在瑞戈非尼治疗2个月时患者达到最佳疗效，肿瘤血管减少[13]。
病例分型为MSS型，属于“免疫冷”肿瘤[14]，占结直肠癌的比例约85%，其富含骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞减少，肿瘤及其周围缺乏CD8+等杀伤性T细胞，免疫反应弱[15-16]；REGOMUNE研究提示瑞戈非尼显著增加CD8+T细胞浸润，有效改善肿瘤免疫微环境[17]。改善的免疫抑制肿瘤微环境可提高放疗、化疗和免疫治疗药物的输送有效性[18]。
因此，后线选择瑞戈非尼联合PD-1免疫治疗，为患者带来了21个月的PFS获益。REGONIVO研究证实了上述观点，研究纳入了晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，共入组50例（胃癌和肠癌患者各25例），给予瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案治疗。其中瑞戈非尼使用了两个剂量级，80 mg和120 mg，同时给予3 mg/kg的纳武利尤单抗，2周1次给药。结果显示，纳武利尤单抗+瑞戈非尼80 mg是未来研究的最佳剂量，胃癌和肠癌总体ORR达到了40%；MSS型肠癌患者ORR达到33%，为患者带来了较大获益[19]。
病例作者
王霞
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科
中国临床肿瘤学会委员
天津市医疗健康学会第一届肿瘤专业委员会委员
中国民族医药学会整合医学分会理事
参考文献
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